反复流产的免疫学病因(2)

　　血型抗原系统与RSA ABO血型抗原系统。人类的ABO血型系统抗原早在胚胎发育的第6周即出现，出生后一个月内发育完善。根据红细胞膜上血型抗原A与B的有无，分为A、B、AB、O四个基本血型。大量的临床观察发现，在A型父亲和O型母亲的夫妇中，A型后代极少，可能是ABO血型不合发生早期流产胎儿不能发育成熟的结果。据估计，在ABO血型不合的夫妇中，约1/5的妊娠发生流产。

　　ABO血型不合引起RSA的机理可能是胎盘屏障上有某些缺陷或裂隙，胎儿红细胞有机会经胎盘进入母体，使母体致敏而产生相应抗体，抗体又穿过胎盘干扰胎儿的器官形成和胚胎发育而导致流产。A、B血型的母亲一般只形成IgM抗体，它不能通过胎盘屏障。而O型血母亲对A、B抗原均可产生IgG抗体，IgG抗体能通过胎盘屏障，所以O血型母亲更易发生RSA.

　　Rh血型抗原系统Rh血型系统有6种抗原，即C、c、D、d、E、e.其中以D抗原性最强，发病率亦最高。Rh抗原在胚胎发育早期即出现。根据红细胞上是否有D抗原存在，将Rh血型分为Rh阳性（Rh+，有D抗原）和Rh阴性（Rh-，无D抗原）两类。当丈夫为Rh+，妻子为Rh-时，Rh+胎儿红细胞可因出血等原因通过胎盘进入母亲而产生抗体，抗体进入胎儿体内使胎儿受损。

　　抗核抗体和抗甲状腺抗体与RSA RSA妇女抗核抗体（antinuclear antibody， ANA）阳性率明显高于无RSA者，分别为7-53%和0-8%.一般认为ANA滴定度≥1：40即可引起RSA.

　　抗甲状腺抗体（antithyroid antibody）阳性者RSA的发生率为17%，明显高于对照组。这些妇女并无明显的甲状腺疾病，所以发生流产的原因与内分泌异常无明显关系。这种抗体引起RSA的机理尚不清楚，可能与抗甲状腺抗体在胎盘局部与胎盘产生的甲状腺素样蛋白结合，而干扰正常妊娠有关。

　　抗精子抗体与RSA RSA者抗精子抗体阳性率达50%以上。Witkin比较了RSA和不孕妇女中抗精子抗体的发生率及局部特异性，发现RSA妇女血清抗精子抗体阳性明显高于不孕妇女。抗精子抗体的发生率随流产次数增加而增高，5次流产为100%， 4次流产为87.5%，3次流产为63.6%，2次流产为56.0%.RSA妇女的IgG抗精子抗体的发生率明显高于不孕妇女。抗精子抗体引起RSA4的机理可能为：抗体与进入输卵管内的精子或受精卵结合，使之沉积；抗精子抗体活化巨噬细胞，对配子及胚胎产生毒性作用；滋养层可能与精子有共同的抗原特性，抗精子抗体直接损伤滋养层。

　　封闭抗体缺乏与RSA Clark等发现一种杂交鼠的流产率很高，其子宫的淋巴结缺乏一种非特异性抑制因子。有正常分娩史的母鼠体内存在这种抑制因子，它可抑制混合淋巴细胞反应，对胎鼠不受母体免疫攻击有重要作用。在人类研究中发现，正常孕妇的血清中存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，可抑制混合淋巴细胞反应，封闭母体淋巴细胞对滋养层的细胞毒作用。经产妇或者正常孕妇的血清还可抑制淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子，从而降低细胞免疫。特异性封闭抗体在妊娠头3个月浓度较高，以后逐渐下降，至分娩后再次增高达高峰，随着妊娠次数增加抗体浓度也增高。用带有HLA抗原的血小板或白细胞吸附可使之灭活，提示这种封闭因子很可能是抗HLAI类抗体，并可通过胎盘与胎儿的淋巴细胞起反应，遮盖配偶的HLA抗原决定簇在淋巴细胞上的表达，对胎儿起保护作用。RSA妇女缺乏特异性封闭抗体，有报道无正常分娩者的RSA有88%封闭抗体阴性，而有正常分娩者77%封闭抗体为阳性。

　　自身免疫病系统性红斑狼疮与RSA系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematoser，SLE）是由多种原因引起的具有多种免疫异常的自身免疫疾病，发病机理特征为患者体内有多种抗自身抗体，这些抗体单独存在或结合成复合体，可介导炎症和组织损伤。SLE多发生于生育年龄妇女，在妊娠妇女中发病率为1：1660.其对妊娠的影响非常明显，是与RSA关系最为密切的自身免疫病。SLA孕妇的流产率与疾病的发展阶段有一定关系，在SLA无临床症状前，流产率并不高，多数妊娠可维持至足月。一旦临床症状明显，流产率可达30%.