反复流产的免疫学病因

　　人们在临床实践中发现，部分RSA妇女，如再婚可获正常妊娠。一个英国妇女有9次连续流产，她的婚姻也因此破裂了，在几个月内他又一次结婚，并成功怀孕，她的女儿现在已9岁，健康充满活力。（反复性流产患者对丈夫皮肤多植物发生的排斥反应较对无关个体者早而显著；输入丈夫或无关个体的血细胞可成功治疗RSA.）说明免疫因素与RSA有关。近年来，基础免疫学及免疫遗传学研究有了飞速发展，越来越多的资料证明，免疫异常确实为RSA的重要因素之一，既往认为原因不明的RSA，多数与免疫因素有关。且一些专家认为不孕、连续流产、早产和先兆子痫都与免疫异常有关。

　　HLA与RSA

　　1.结构，HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂，共有224个基因座位，其中128个为功能基因，96个为假基因，经典的HLA-I类基因集中在原离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物称HLA.HLA-II类基因在复合体中位于近着丝粒端，结构最为复杂，由DP、DQ和DR三个亚区组成。每个亚区又包括二个以上的基因座位，它们分别编码分子量相近的α链和β链。

　　HLA复合体位于人的第六对染色体短臂的一段狭窄区域内，复合体内至少包括四个与移植有关的位点：HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-D，而HLA-D区又划分为HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR等亚区。根据HLA抗原的结构、功能及组织分布的不同，将HLA复合体内基因分为三类抗原（或分子），I类包括-A、-B、-C系列抗原；II类包括HLA-D/DR、-DP、-DQ系列抗原；III类分子为补体成分，包括C4、C2、、Bf.

　　2.机制。HLA在移植性免疫学中有重要地位，从器官移植角度看，供体与受体双方HLA差异越小，移植成功率越高。但妊娠免疫情况截然相反，例如某些啮齿类动物当近亲繁殖时流产率达80%，而有些种系则根本不能近亲繁殖。80年代初期资料也显示，夫妇间HLA抗原位点相似性频率越高，流产率也越高，其中DR抗原相似的流产率最高；由于抗原的高度相似性，就很难产生更多的抗体，例如缺少DR抗体。一般认为所有这些抗体正是维持妊娠所必需的封闭因子，由于缺乏这些封闭抗体，母体可将妊娠物作为异体排斥，造成习惯性流产。因此某些LHA抗原纯合子胎儿可能是造成RSA的原因。目前正在使用的免疫治疗之所以有效，其机制可能与产生封闭抗体有关，例如抗HLA-II类抗体、抗基因型抗体。

　　治疗。用丈夫或无关个体的淋巴细胞免疫治疗，妊娠成功率为86.4%.在免疫原的取材方面，可用丈夫或第三者，按理论说，从第三者取材比较理想，可是有很多人赞成以丈夫为免疫原者，他们认为：首先是采血容易，其次为交叉感染的危险度低，第三是与妻子在精神上有一体感。所用的抗原有丈夫或第三者的淋巴细胞、单核细胞或全血者，目前似有用丈夫淋巴细胞的倾向。

　　注射部位：最好以精制或净化的淋巴细胞或单核细胞在前臂内侧或臀部作多点皮内注射。注射时间：有妊娠前、妊娠初期、妊娠前+妊娠初期三种，成功率平均在80%左右。目前常用的方法是在妊娠前免疫2——4次，每次间隔两周，妊娠后为加强免疫效果，于妊娠初期加强免疫1~3次。

　　抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody）

　　抗磷脂抗体是一组自身免疫抗体。其中包括狼疮抗凝物（lupus anticoagulant）及抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody， ACL）；近年来一系列的研究发现，这些抗体的出现，与RSA、死胎、死产及胎儿宫内生长迟缓关系密切。

　　狼疮抗凝物，是一种免疫球蛋白IgM或IgG，它在系统性红斑狼疮（system lupus erythmatosis，SLE）患者血中出现，但有时在无SLE证据患者血中也可有之。它有抗凝血活性。抗心磷脂抗体也常出现在SLE患者血中，而有20%-40%的SLE患者抗心磷脂抗体阳性者有血管栓塞性疾病的危险。抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物之间关系密切，它们常在同一病人身上共存，而这些抗磷脂抗体的存在可导致胎盘的血栓形成及梗塞，可能是此类妊娠结局不良的主要原因。

　　仅一次流产者，抗心磷脂抗体的阳性率不一定明显升高。但在RSA或反复胎儿死亡者情况则有不同，狼疮抗凝物及抗心磷脂抗体升高比较显著。在治疗方面，用泼尼松（predinsone）及小剂量阿司匹林。

　　滋养层细胞抗原与RSA滋养层是胚胎与母体直接接触的部分，作为同种异体的组织，不受母体免疫系统攻击。大量事实证实，合体滋养层细胞膜表面不表达HLA，而存在大量滋养层抗原（trophoblastantigen，TA）。其抗血清能与淋巴细胞发生交叉反应，称为滋养层-淋巴细胞交叉反应抗原（trophoblast-lymphocyte cross reaction antigen， TLX）。正常妊娠时，随着合体滋养层细胞不断脱落进入母体，TLX抗原导致免疫鉴别要点与免疫反应。这一过程如果适当，对于维持妊娠，保护胎儿免遭排斥是非常重要的，TA抗原分为TA1与TA2两类，前者可诱导产生细胞毒性淋巴细胞反应，后者则刺激母体产生封闭性抗体。如果TA2抗体封闭TA1，使其不被免疫系统鉴别要点，正常妊娠得以维持；如果TA2抗体不能封闭TA1，就会导致发病机理性免疫反应，引起TA2实质就是TLX抗原。原发性流产可能是配偶间具有相同TLX，因而不能激发必要的免疫反应，产生保护性封闭抗体。而一些继发性流产则可能是对TLX抗原过强的发病机理免疫反应所致。